ゴミ箱を片付ける

カリフォルニア大学サンディエゴ校 2023年5月11日

幹細胞がゴミを取り除く。 このイラストは、DrawImpacts の Emma Vidal によるものです。 クレジット: エマ・ヴィダル

カリフォルニア大学サンディエゴ校の科学者らは、ミスフォールドしたタンパク質を廃棄する幹細胞の独特な方法が、長期的な健康を維持し、病気を回避する鍵となる可能性があることを発見した。

人類が若さの泉を求めて探求を続ける中、幹細胞は長寿の探求において重要な役割を果たし続けています。 幹細胞の健康状態を維持することが健康寿命の延長につながることを示唆する研究が増えており、新しい研究では幹細胞を清潔に保つことの重要性が強調されています。

Cell Stem Cell誌に最近掲載された研究によると、カリフォルニア大学サンディエゴ医学部の科学者らは、血液幹細胞が驚くべき技術を用いて、ミスフォールドしたタンパク質を除去していることを発見した。 研究者らは、このプロセスが年齢とともに減少することを発見し、この特殊なゴミ処理システムを強化することで加齢に伴う病気を防ぐことができると考えています。

この研究は、生涯を通じて新しい血液細胞と免疫細胞を生成する骨髄内の細胞である造血幹細胞（HSC）に焦点を当てました。 それらの機能が弱まったり失われたりすると、貧血、血液凝固、がんなどの血液障害や免疫障害を引き起こす可能性があります。

カリフォルニア大学サンディエゴ校の研究者ロバート・シグナー博士は、幹細胞が老化や加齢に関連した病気にどのように寄与するかを説明しています。 クレジット: カリフォルニア大学サンディエゴ健康科学

「幹細胞は長期にわたって存在します」と、研究の上級著者でカリフォルニア大学サンディエゴ医学部准教授のロバート・シグナー博士は述べた。 「彼らが長生きするためには、体内の短命な細胞とは異なる配線が必要です。」

幹細胞を幸せに保つ鍵は、タンパク質の恒常性を維持することです。 これまでの研究では、HSCを含む幹細胞は他の細胞種よりもタンパク質の合成がはるかに遅く、量よりも質を優先していることが示されています。 誤って折りたたまれたタンパク質が蓄積すると細胞にとって有毒になる可能性があるため、これによりプロセスでの間違いが少なくなります。

それでも、ある程度の間違いやタンパク質の損傷は避けられないため、研究者らは幹細胞がどのようにしてこれらのタンパク質が適切に廃棄されるかを理解することに着手した。

In most cells, damaged or misfolded proteins get individually tagged for disposal. A mobile protein destroyer called the proteasome then finds the labeled proteins and breaks them down into their original amino acidAny substance that when dissolved in water, gives a pH less than 7.0, or donates a hydrogen ion." data-gt-translate-attributes="[{"attribute":"data-cmtooltip", "format":"html"}]">酸成分。 しかし、新しい研究では、研究者らはプロテアソーム活性がHSCで特に低いことを発見した。 これにより研究チームは困惑しました。損傷したタンパク質を除去することが幹細胞にとってそれほど重要であるなら、なぜプロテアソームの活性が低下するのでしょうか?

カリフォルニア大学サンディエゴ校の科学者らは、ミスフォールドしたタンパク質が凝集し、廃棄される前に幹細胞内の単一領域（緑色）に閉じ込められていることを発見した。 クレジット: カリフォルニア大学サンディエゴ健康科学

その後の一連の実験を通じて、チームは HSC がまったく異なるシステムを使用していることを発見しました。 ここでは、損傷を受けたり誤って折りたたまれたりしたタンパク質が収集され、アグレソームと呼ばれるクラスターに輸送されます。 単一の場所に集められると、凝集と呼ばれるプロセスでリソソーム (消化酵素を含む細胞小器官) によって集合的に破壊される可能性があります。

「ここで非常に珍しいのは、この経路は極度のストレス反応としてのみ引き起こされると考えられていたが、実際には幹細胞によって使用される正常な生理学的経路であるということです」とシグナー氏は述べた。 「これは、幹細胞が健康と長寿を維持できるように、ストレスを防ぐことが幹細胞にとっていかに重要であるかを強調しています。」

So why this different system? A main advantage of the proteasome method is that it breaks proteins down immediately, producing amino acids<div class="cell text-container large-6 small-order-0 large-order-1"><div class="text-wrapper"><br />Amino acids are a set of organic compounds used to build proteins. There are about 500 naturally occurring known amino acids, though only 20 appear in the genetic code. Proteins consist of one or more chains of amino acids called polypeptides. The sequence of the amino acid chain causes the polypeptide to fold into a shape that is biologically active. The amino acid sequences of proteins are encoded in the genes. Nine proteinogenic amino acids are called "essential" for humans because they cannot be produced from other compounds by the human body and so must be taken in as food.<br /></div></div>" data-gt-translate-attributes="[{"attribute":"data-cmtooltip", "format":"html"}]">細胞が新しいタンパク質を構築するために再利用できるアミノ酸。 しかし、幹細胞は新しいタンパク質の構築にはあまり興味がありません。 したがって、著者らは、幹細胞が損傷を受けたタンパク質のコレクションを一か所に保存することで、実際に必要になったときに、たとえば怪我の後や時間になったときに使用できる独自のリソースのキャッシュを作成している可能性があると示唆しています。再生すること。

「体は幹細胞を失う危険を冒すことはできないので、このような原材料の備蓄があれば、雨の日から体を守ることができます」とシグナー氏は語った。 「幹細胞はマラソンランナーですが、状況によっては世界クラスのスプリンターになる必要もあります。」

研究者らが遺伝的に凝集食経路を無効にすると、幹細胞は凝集したタンパク質を蓄積し始め、それが幹細胞の適応度、寿命、再生活性を損なった。

その後、研究チームは、ほとんどすべての若い幹細胞にはアグレサムが存在するが、老化のある時点では、それらはほぼ完全に消失していることを発見しました。 著者らは、加齢に伴って幹細胞がミスフォールドタンパク質を効率的に破壊できないことが、幹細胞の機能低下とその結果として生じる加齢関連疾患の重要な要因である可能性が高いと示唆している。

「私たちの希望は、凝集食経路を維持する幹細胞の能力を向上させることができれば、老化中も幹細胞のより良い状態を維持し、血液障害や免疫障害を軽減できることです」とシグナー氏は述べた。

著者らは、他の種類の幹細胞やニューロンなどの長命細胞も、タンパク質の恒常性を厳密に制御するための同様の要件を持っているのではないかと考えており、この経路を増強する治療法が複数の臓器や病態にわたって有益である可能性があることを示唆している。

ジャーナルを入力してください: 参考文献: 「造血幹細胞はミスフォールドタンパク質をアグレソームに優先的に輸送し、タンパク質ホメオスタシスを維持するために凝集食に依存している」Bernadette A. Chua、Connor J. Lennan、Mary Jean Sunshine、Daniela Dreifke、Ashu Chawla、Eric J. Bennett 著および Robert AJ Signer、2023 年 3 月 21 日、Cell Stem Cell.DOI: 10.1016/j.stem.2023.02.010

この研究の共著者には、カリフォルニア大学サンディエゴ校の Bernadette A. Chua 氏、Connor J. Lennan 氏、Mary Jean Sunshine 氏、Daniela Dreifke 氏、Eric J. Bennett 氏、ラホヤ免疫学研究所の Ashu Chawla 氏が含まれます。