抗酸化酵素はDNA損傷を修復します

危機に陥ると、核は抗酸化酵素を呼び出して助けを求めます。

DNA 損傷修復によるゲノムの完全性の維持は、成長遅延、悪性腫瘍、神経変性、先天異常などの疾患を抑制するために必要な重要な生物学的プロセスです。 近年、DNA損傷応答のメカニズムの解明において目覚ましい進歩が見られ、多様なDNA損傷応答経路に関する知識が広がっています。

DNA損傷修復に不可欠な代謝要件の体系的な理解はまだ達成されていません。 この困難を克服するために、バルセロナのゲノム制御センター（CRG）のサラ・スデルチ氏とウィーンのオーストリア科学アカデミー分子医学研究センターCeMMのジョアンナ・ロイゾウ氏率いる研究チームとウィーン医科大学は、数多くの研究を行った。どの代謝酵素とプロセスが細胞の DNA 損傷応答に重要であるかを判断するための実験。

研究者らは、標準的な化学療法薬エトポシドを実験的に使用して、ヒト細胞株にDNA損傷を引き起こした。 エトポシドは DNA 鎖を切断し、損傷の修復を助ける酵素を阻害します。 予想外に、DNA 損傷を引き起こすと活性酸素種が生成され、核内に蓄積します。 科学者らは、活性酸素種の重要な供給源である細胞呼吸酵素が、DNA損傷に反応してミトコンドリアから核に移動することを発見した。

この研究の責任著者であり、ゲノム制御センターのグループリーダーであるサラ・スデルシ博士は、「この発見は、核が代謝的に活性であることを示唆しているため、細胞生物学におけるパラダイムシフトを表している。煙のあるところには火があり、活性酸素種が存在する場所では、代謝酵素が働いています。歴史的に、私たちは核を代謝的に不活性な細胞小器官と考え、その必要性をすべて細胞質から取り込んでいます。それでも、私たちの研究は、別のタイプの代謝が細胞内に存在し、核で見つかった。」

この状況での細胞の生存に重要な代謝遺伝子はすべて、研究者らによって CRISPR-Cas9 を使用して発見されました。 これらの研究は、細胞が、ミトコンドリアに通常見られる抗酸化酵素 PRDX1 に指令を出して核に移動し、さらなる損傷を防ぐために活性酸素種を除去することを示しました。 さらに、PRDX1 は、DNA の構成要素であるヌクレオチドの生成に不可欠な原料であるアスパラギン酸の細胞利用可能性を制御することによって損傷を治癒することが発見されました。

スデルシ博士は、「PRDX1 はロボットのプール掃除機のようなものです。細胞は内部を「清潔」に保ち、活性酸素種の蓄積を防ぐために PRDX1 を使用することが知られていますが、核レベルではこれまで一度も使用されたことはありません。これは、危機が発生すると、核はミトコンドリア機構を流用し、緊急の急速工業化政策を確立することで対応する。」

この結果は、将来のがん研究の方向性を定めることができます。 この研究で使用されたエトポシドなどの一部の抗がん剤は、DNA を破壊して修復プロセスを妨げることによって腫瘍細胞を破壊します。 十分な損傷が蓄積すると、がん細胞は自己破壊プロセスを開始します。

この結果は、将来のがん研究の方向性を定める可能性があります。 この研究で使用されたエトポシドなどの一部の抗がん剤は、DNA を破壊して修復プロセスを妨げることによって腫瘍細胞を破壊します。 十分な損傷が蓄積すると、がん細胞は自己破壊プロセスを開始します。

この研究の著者らは、薬剤耐性と闘い、がん細胞の死を早めるために活性酸素の産生を増加させる薬剤とエトポシドを組み合わせる二重療法のような新たなアプローチのさらなる研究を強く求めている。 彼らはまた、エトポシドとヌクレオチド合成阻害剤を組み合わせることで、DNA損傷の修復をブロックし、がん細胞が適切に自己破壊することを保証することにより、薬剤の効果を増強できる可能性があると仮定している。

分子医学センターおよびウィーン医科大学の責任著者兼グループリーダーであるジョアンナ・ロイゾウ博士は、新しい生物学的プロセスを明らかにするためにデータ駆動型のアプローチをとることの価値を強調しています。 CRISPR-Cas9 スクリーニングやメタボロミクスなどの公平な技術を使用することにより、DNA 修復と代謝という 2 つの基本的な細胞プロセスがどのように絡み合っているかがわかりました。 私たちの研究結果は、がんにおけるこれら 2 つの経路を標的にすることで患者の治療成績がどのように改善されるのかを明らかにしました。」

参考雑誌: